美国药品分类管理经验

一、发展过程

美国是最早开始实施药品分类管理的国家，自1906年美国出台第一部药品法规《纯净食品与药品法》之后，开始严禁假冒伪劣药品的流通，要求产品标签信息的准确性，并不限制药品的无处方销售。

1938年《联邦食品、药品和化妆品法》，要求新药上市前必须证明其安全性，药品须有指导安全用药的标签，标签内容适当与否由医药制造商承担责任。该法并未将处方药与OTC严格区分，只要药品无安全性或依耐性问题，一般均按OTC销售。

1951年美国通过《食品药品化妆品法修正案》，该法为处方药与OTC划分了法定分类标准，从法律层面区分处方药（Rx）和OTC，实现全球最早实施药品分类管理。

1962年欧洲“反应停”事件，促成1962年Kafauver-Harris药品修正案的通过，首次规定新药上市前需向FDA提供有效性证据，进一步强化安全性检查。

美国与药品分类管理有关的法律法规如表所示，由法律法规分析可知，美国对OTC的标签和包装十分重视，先后进行持续性的法规完善。除此之外，对于OTC的专论制度自1972年建立以来，一直不断更新和调整，为OTC的上市审评提供了良好的路径和标准参考。

表1 美国药品分类管理相关法律法规

二、 组织机构

美国药品分类管理机构主要有食品和药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）、医药评审与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、新药办公室（Office of New Drugs, OND）、处方药促进办公室（Office of Prescription Drug Promotion, OPDP）、非处方药办公室(Office of Nonprescription Drugs, ONPD)、非处方药品产品部（the Division of Nonprescription Drug Products, DNDP）、非处方药专家咨询委员会（The Nonprescription Drug Advisory Committee, NDAC）。

美国FDA隶属于卫生和人类服务部（Department of Health and Human Services, HHS），是从事食品药品管理的最高执法机关。成立于1862年，下设八个中心。FDA内设机构及其职能是通过不断改革调整得来的。职能包括例如新药审批注册、药品监督管理、抽查产品、法规的解释和指导工作、及相应的科学研究等。

医药评审与研究中心（CDER），隶属于FDA，主要负责包括非处方药在巧的人用药品审批工作。

新药办公室（OND）是CDER最大的办公室，负责临床研究申请（IND）、创新药申请（NDA）、治疗性生物药品、OTC及植物药的评审。

处方药促进办公室（OPDP）负责监管和审查药品的标签、广告和促销材料。在美国上市的所有药品的宣传材料必须提交给OPDP审核，若宣传材料有违规行为，FDA会向公司发出监管函，若公司没有及时恰当地纠正不，可能最终导致执法行动，如召回、扣押、禁令、行政拘留和刑事起诉等。

非处方药办公室(ONPD)是CDER下属的负责OTC监管工作，其中新药申请审批、转换审批由下设两个审评室负责。

非处方药品产品部（DNDP），隶属于新药办公室第Ⅳ药品评估办公室，负责OTC药品的审查，包括对美国上市销售的OTC药品的成分和标识进行评估，确保效益大于风险；DNDP还负责对OTC药品专论的更新，并按照实际需要来添加新的成分或标识。

非处方药专家咨询委员会（NDAC），FDA于1991年成立，专门负责OTC的审批工作，并定期举行会议协助DNDP对OTC药品的安全性和有效性进行评估，并讨论处理处方药和非处方药品的资格问题。委员会吸收其他药物委员会中了解该专题的专家参加讨论，还包括具有行业利益但无投票权的成员，包括消费者和企业代表。委员会通常在治疗委员会的协同下向FDA非处方药评价办公厅提交建议报告。

三、 药品分类

1951年，美国颁布了《食品药品化妆品法修正案》，该法案确定了区分处方药与OTC的依据。首先界定处方药标准，其余均为非处方药。处方药标准：1）定义的易成瘾类药品；2）因药物毒性或其他潜在的有害后果，或使用方法使其成为不够安全的药品；3）在新药申请(NDA)时已被确定为处方药类。OTC是无需医生处方就可获取的药品和复合剂。

四、 准入方式

在美国，处方药严格按照创新药申请（NDA）上市。OTC上市申请分为二种方式。第一种即OTC专论程序，已列入OTC专论的未上市产品可以直接注册为非处方药，无需经过FDA审评，也无需提交NDA申请，仅需向FDA备案,即可上市销售。第二种非OTC专论，这种情况下的非处方药注册分三种情况：一是公民/企业向FDA递交公民请求，修改补充OTC专论。二是TEA(time and extent applications, TEA)非处方药申报程序，适用于那些未在美国上市但在境外有上市使用经验的OTC。三是申报新药申请NDA，尚未作为处方药上市或专门为自我药疗设计上市的药品，可直接通过提交NDA申请为非处方药。

图1 非处方药上市途径

1、 OTC专论

OTC专论可以理解成一种“处方书”，涵盖了成分、剂量、配方、标签以及在某些情况下的检验参数。通过 OTC 专论上市的药品一般无需开展临床试验，主要依赖于已有的安全性和有效性数据资料。1972年FDA为了更高效地评审OTC，启动非处方药评审计划，按安全性和有效性程度把药品分为三类：Ⅰ类（Generally Recognized as Safe and Effective, GRASE)、Ⅱ类（Not Generally Recognized as Safe and Effective, NGRASE）、Ⅲ类（安全性、有效性证据不足，非GRASE或NGRASE）。

Ⅰ类GRASE：安全有效，评审后可纳入OTC专论（有充分临床研究、研究成果发表并可得、专家公认药品安全有效）；Ⅱ类NGRASE：某些方面不能被接受，FDA不淘汰此类产品，也不能将其列入OTC专论；Ⅲ类：安全有效性数据不足，审评不通过，并要求进一步完善数据资料。

OTC专论内容：OTC专论对活性成分而非具体产品进行评价，分为26个大类治疗领域，涵盖药物范围和定义、活性成分、标签、成品检测要求，效率更高。每份专论代表一种OTC治疗种类，其中包括多种不同的药物成分。主要由4部分构成：①总则部分：该类成分的一般规定，包括范围及定义；②活性成分部分：通常包括活性成分的化学名称、疗效、治疗剂量、允许的活性成分组合等；③标签部分；通常有产品适应证、注意事项、服用间隔时间、剂量要求等，供专业人员使用的标签信息；④检验方法部分：成品的检验相关要求。迄今为止，FDA对《OTC药品最终专论》仍在进行持续修订。

OTC专论修订机制：美国OTC专论的修订分为两种途径：1）由企业或公众发起；企业和个人可以在专论制定的任何阶段申请修改或废除OTC专论中的部分内容。向公众开放，免费，时间比NDA长。不适用于把1972年之后在美上市的OTC药和没有美国上市经验的OTC药列入专论。2）由FDA发起：FDA发布拟议的命令，公众将有至少45个日历日来提交对拟议命令的意见。在审查和考虑意见后，FDA将发布最终命令 (final order) ，即最终的OTC专论。

2020年3月27日，总统签署了H.R.748号法律，“冠状病毒援助、救济和经济安全法”或“CARES法”，FDA称其为OTC专论改革，其对OTC专论药物开发和审查过程进行改革和现代化。该法用行政命令程序取代了规则制定程序，以增加、删除或改变非处方药专论。行政命令程序预计将提高非处方药审查程序的效率、及时性和可预测性。该法还为FDA提供了用户费，以支持OTC专论药物的相关活动。

2、新药申请

新药办公室OND负责管理、审查非处方药的新药研究申请 IND (Investigational new drug applications) 和上市申请（包括新药申请NDA和补充申请SNDA）。再由DNDP负责组建评估小组（其中包括部分DNDP和特定部门审查司SSMRD人员）；SSMRD人员会评估有效性、安全性数据（临床试验），DNDP人员则主要评估消费行为和上市后安全性数据。

3、 转换管理

美国处方药可申请转换为OTC，该方式是NDA程序的一种。转换标准包括目前针对处方药与OTC的转换FDA没有出台明确指南。其转换的一般原则包括安全性、有效性、标签审查等，具体要求①有可接受的安全窗，即获益大于风险；②广泛使用时，误用和滥用的可能性低；③适用于消费者自我诊断；④基于充分、易理解的标签信息，消费者无需专业指导可正确使用。

作为处方药上市多年的药品在转换为OTC时，因为已有大量安全有效数据，一般不需要开展新临床研究。现阶段，美国OTC的转换标准除了非处方药安全性、有效性及标签等的审查，还有以消费者为中心进行自我药疗的综合研究。美国OTC与处方药转换发展计划中提出：转换通常依赖于处方药产品本身的安全性和有效性。如果提出新的适应症或新的患者群体，可能需要进行新的研究，即需要将处方药标签的关键项翻译成消费者易于理解的程度，需要进行消费者标签的理解力研究、自我药疗决策情况研究、消费者实际应用情况研究、人为因素研究等。目前FDA并不强制企业开展所有的研究，通常仅要求开展消费者标签理解力的研究。

转换分类：能申请处方药转换为OTC的主要有四种情形：①将一个新分子实体制剂直接注册为OTC的申请；②Rx转换为OTC的申请；③已上市OTC改变剂型、规格、给药途径、适应症等的申请；④仿制OTC的简略新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。

转换路径：分为完全转换、部分转换两种转换路径。完全转换，意味着这是同一种药物的身份转换；部分转换意味着该药品被当作两种不同的药物对待。完全转换是把已批准的处方药的所有适应症、用法用量、规格等均转换成OTC状态，应提交NDA新药重大变更补充申请，可沿用原名。部分转换是转换部分为OTC状态，应提交全新的NDA申请，不可沿用原商品名，改为与原处方药不同的商品名。

审评审批：非处方药转换工作由FDA的非处方药办公室（ONPD）进行审评。CDER负责非处方药与处方药的评审、上市监管等工作。任何公民或开发公司向FDA提出转换申请。

针对传统药品事实标签不足以确保安全使用时，处方药转换为 OTC则面临如何确保药物在非处方环境中安全有效地使用的问题。为解决该问题，FDA在2018年发布了一份指南草案，即非处方药品创新方法，提出了可以用于补充药品事实标签信息的方法。一是可以使用附加标签补充信息；二是制造商可以向消费者提供技术支持，帮助消费者自行选择和使用产品。对于非处方药的上市后监管，FDA监管人员也提出用真实世界数据来辅助监管。

五、 标签及说明书管理

美国现行药品标签和说明书相关法律主要包括《食品、药品与化妆品》、《食品药品管理法修正案》等，同时颁布了一系列配套的指导原则，用于规范药品标签及说明书。《联邦法规汇编》（Code of Federal Regulation，CFR）对药品标识的详细要求进行了说明，包括药品说明书、标签和其他所有附加于药品的书写物、印刷物、绘制物。相关法案要求药品说明书内容需要全面客观、格式清晰、内容准确，有显著的处方药与OTC标识，非处方药的书名数内容更应易读懂、无混淆，真实传递药品信息，不得出现误导或有歧义的内容。

CFR在201章第56条中对药品说明书进行了规范：①说明书必须包含安全有效使用药物的相关科学信息摘要；②说明书必须具备知识性和准确性，不含任何宣传或误导的性质；③说明书必须以人体实验数据为基础，如果安全性证据不足或缺乏足够的有效性证据，不能进行用药声称或建议。

对于处方药说明书规范，FDA规定应包含两个方面的内容，即专业说明书和用药指导两个部分。专业说明书是针对医疗保健专业人士设计，包含处方信息摘要、完整处方信息目录、完整处方信息。用药指导这是针对患者编写的，通常随药附给患者，其中信息以容易理解的语言表达，降低说明书阅读难度。

对于非处方药说明书，相关规定在21CFR中有明确规定。为了降低消费者对药品信息混淆或不理解的情况，要求药品信息应按照一定顺序呈现：相关信息依次为药物事实（Drug facts）、活性成分（Active ingredients）名称及含量、目的（Purposes）、用途（Uses）、警告（Waring）、指示信息（Direction）、其他信息（Other information）、非活性成分（Inactive ingredients）、药品问题或意见反馈方式。

总的来说，美国处方药的说明书有格式细致、安全提示信息突出、区分人群设定内容、信息分配合理等优点。

六、 广告监管

FDA尚未禁止直接面向消费者的药品广告宣传，药品广告也不需要FDA预先审批，但需要在传播药品广告时向OPDP提交报告进行预先随机审查并给出意见、查处违法广告。F&DA只要求处方药的广告必须传达准确的有效性、安全性信息，不得有误导性。但所有的产品声明广告 (Product Claim Ads)，无论出现在什么媒体上，都必须在广告的主要部分包括三个关键内容：药品名称（明确是否是仿制药）、已批准的适应症、主要用药风险。

处方药广告由OPDP及全美广告评审委员会NARC管理，前者负责监管违法广告、对行业专业人员进行处方药广告法律相关教育、向从业人员和消费者提供相关信息。后者要求处方药广告内容全面，必须标明在医师药师指导下可用，具体有三大原则：①除了管理各类刊物和广播通讯媒体登载的广告以外，还管理代理商通过电脑、传真、电子公告牌等载体发布的广告。②禁止超过批准适应证的广告。③药品广告及宣传材料需要真实、全面、公正。违者有6种由轻到重的行政处罚：无标题信函 (untitled letter) 、警告信、命令、承诺命令、没收和刑事诉讼。

OTC广告由联邦贸易委员会（FTC）管理。首先，FTC对OTC广告进行了规范^[]，①广告内容不能包括缺乏临床证据支持的有效性说明；②明确禁止伪造包装、成分，编造用途或药效；③需遵循规范的广告用语，不能有误导性的话语；④广告中不得包含某医生或药师信息。其次，当收到消费者投诉后需进行调查并勒令广告商整改，具体分为三种情况：1）与广告商协商，停止广告中一些主观的陈述，并在FTC的指导下处理后期的广告。2）如果广告商不同意FTC的建议，FTC会要求停止全部广告。在停止期结束前，会举行一个听证会，若会上仍不能达成协议，则会上诉法庭。3）要求广告商更正广告中错误的陈述^[2]。若宣传材料有违规行为，FDA会向公司发出监管函，若公司没有及时恰当地纠正不，可能最终导致执法行动，如召回、扣押、禁令、行政拘留和刑事起诉等。

七、 药学服务

作为全球临床药学发源地，美国已形成了一套较为完善的药师培养体系。在《标准州药房法》的管理下，详细规定了药房药事管理、药师标准等内容，并于2004年要求药师必须取得药学博士（Pharm. D）。美国药师与其他卫生技术人员一起组成医疗团队，提供以患者为中心、基于团队协作的药学服务，逐步发展了合作药物治疗管理模式（Collaborative Drug Therapy Management, CDTM）以及药物治疗管理服务模式（MTM），推动了处方合理性的提升。

八、 医保政策

美国药品报销分为社会医疗保险和私人医疗保险。关于药品的报销，消费者可以使用私人医疗保险中消费者导向型的弹性消费账户 (flexible spending accounts, FSA) 、健康储蓄账户(health saving account, HSA) 来购买处方药或OTC药品，保险公司会对其制定药品清单中的药品予以报销。