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诺奖得主团队意外发现:这种造成DNA修复“死循环”的分子具有抗癌特性

EdU(5-乙炔基-2’-脱氧尿苷)是一种广泛用于分析DNA复制、DNA修复和细胞增殖的胸腺嘧啶(DNA中的四种碱基之一)类似物。它在诱导转化细胞系的DNA链断裂和细胞死亡方面是独特的。EdU于2008年首次被合成,此后,一直被作为一种流行的研究工具。
在实验中,科学家们通常会将EdU添加到细胞中以替代DNA中的胸腺嘧啶。与其他胸腺嘧啶类似物不同,EdU有一个方便的化学“抓手”,使荧光探针分子可以与其紧密结合。因此,它可以相对容易和有效地用于标记和追踪DNA,例如,用于细胞分裂期间DNA复制过程的研究工作。自2008年以来,科学家们借助这种分子工具已经发表了数千篇研究论文。
北卡罗来纳大学医学院生物化学和生物物理系Aziz Sancar教授长期致力于DNA修复工作,并因在该领域的开创性工作而获得2015年的诺贝尔化学奖

最近,Sancar实验室在使用EdU时,发现了一个出乎意料的现象。
2022年8月22日,发表在《美国国家科学院院刊(PNAS)》上的一项新研究中,Sancar教授团队表明,EdU实际上会被人类细胞识别为DNA损伤,并因此触发了一个无效循环的DNA修复过程,并最终导致那些受影响的细胞(包括癌细胞)死亡。由于EdU还具有细胞毒性以及穿过血脑屏障的能力,这一发现可以将EdU作为治疗脑癌的潜在候选药物,
Sancar表示,过去有研究已经发现了EdU杀死包括脑癌细胞在内癌细胞的证据,但奇怪的是,却没有人跟踪这些结果。这是值得进一步探索的。
核苷酸切除修复是从哺乳动物基因组中去除大量DNA加合物的主要机制,包括由环境致癌物(如紫外线辐射、香烟烟雾等)和抗癌药物(如顺铂)诱导的加合物。
在这项新研究中,该团队惊讶地发现,EdU在结合到复制细胞的DNA中时是切除修复的底物,它以触发核苷酸切除修复的修复反应方式改变了DNA。虽然原因还不清楚,但这一过程包括删除一小段受损的DNA并重新合成一条替代链。
研究人员以高分辨率绘制了EdU诱导的切除修复图谱,发现这一过程发生在整个基因组中,而且是不止一次地发生。因为每个新的修复链都包含EdU,因此会重新引发修复反应。
EdU对细胞具有中度毒性,但其毒性机制一直是个谜。该团队的研究结果明确表明,EdU通过诱导无效切除修复的失稳过程最终导致细胞通过名为凋亡的程序性细胞死亡过程终止生命。
这一发现非常有意义,使用EdU标记DNA的研究人员需要考虑触发核苷酸切除修复无效循环的可能性。
Sancar说:“正如我们所说,成百上千的研究人员在实验中使用EdU来研究DNA修复、复制和细胞增殖,但却不知道人类细胞会将其识别为DNA损伤。
该团队还发现,EdU的这一特性加上其细胞毒性,以及穿过血脑屏障的能力,正使其成为有效治疗胶质母细胞瘤(一种难治性脑癌)药物的候选药物。EdU仅在活跃分裂的细胞中被整合到DNA;而在大脑中,大多数健康细胞是不分裂的。因此,原则上,EdU可以杀死快速分裂的癌细胞,同时又不会伤及未分裂的健康脑细胞。
Sancar说:“EdU这种出乎意料的特性表明,对其抗癌潜力的进一步挖掘是非常值得的,尤其是针对脑癌的研究。我们想强调的是,这是一项基础且重要的科学发现。但这一领域还有很多工作要做,才能确定EdU是否真能成为对抗癌症的武器。”

论文链接:

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210176119

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